In einer weit entfernten Zukunft wird ein abgestürztes Raumschiff auf dem Mars gefunden. Dort wird zum ersten mal der Virus gefunden - eine Art Vampirvirus. Es verleiht jedem, der damit infiziert wird, übermenschliche Stärke und Schnelligkeit.
Er tötet jedoch auch die roten Blutkörperchen ab, wodurch der Organismus der Infizierten regelmäßig nach Menschenblut giert und die Träger des Virus sich anfangen zu verhalten, wie als wären sie Vampire.
In Trinity Blood-Universum entwickeln sich daraufhin auf der Erde zwei Seiten. Die normalen Menschen, die die katholische Kirche mit Sitz im Vatikan als Oberhaupt haben und die mit dem Vampirvirus infizierten, die in ihrer Hauptstadt Byzanz (ehemals Istanbul) unter einer UV-Schutzkuppel leben.
Eine Koexistenz beider Seiten scheint nicht möglich. Doch es gibt noch mächtigere Wesen, die den Kampf entscheiden könnten. Ein sogenannter Kresnik. Ein Kresnik ist auch eine Art von Vampire - der jedoch nicht das Blut von Menschen trinkt, sondern das von Vampiren.